Desregulação do Sistema Endocanabinóide – SEC - Cronificada e os princípios na Fisiopatologia das Doenças e Condições Clínicas envolvendo SEC

O SEC exerce um papel determinante na adaptação e regulação de funções Celulares auxiliando na convergência para Homeostase (equilíbrio) dos tecidos do Organismo em virtude de sua onipresença nas membranas e organelas celulares, tais como:

 🟢 Transdução de Sinais do meio Extracelular para o Intracelular regulando dímeros e trímeros de quinases como a ERK - MAPK, JAK - SATATs, AKT – IP3K - mTOR que irão regular funções celulares de: sinalização, energia,  síntese protéica, etc.

 🟢 Transcripção do DNA em mRNA – Síntese Protéica (qualidade X quantidade)

 🟢 Funções Pós Mitóticas: Normoplasia, Displasia, Metaplasia, Tumor

 🟢 Sinalização Celular

 🟢 Cinética celular

1. Fagocitose

2. Exocitose

3. Mobilidade: Intracelular (Actina, Tubulina) e Celular

4. Quimiotaxia

 🟢 Energia:

» PPARα, PPARγ, PPARδ

» AC – AMP → cAMP – Ca⁺ CAMKII

» Mitocôndria: Heterodimero CB1/CB2 - Na⁺ /Ca⁺ Exchanger

 🟢 Adesão Celular: Desmossomos

 🟢 Equilíbrio Hidroeletrolítico Celular

A atividade do Sistema Endocanabinóide – SEC - irá sofrer flutuações, dentro da normalidade, quando o organismo estiver exposto a demandas e desafios ao seu estado de Homeostase, tais como: infecções, doenças agudas, alergias, traumatismos, distúrbios metabólicos, etc. Após a resolução do problema o SEC retorna ao equilíbrio.

Nas Doenças crônicas (ou cronificadas) o Sistema Endocanabinóide entrará em hiperatividade aumentando a atividade Celular:

 🟢 Aumentando o influxo de Cátions e aumentando patologicamente o ciclo energético celular promovendo Hiperfosforilação de Proteínas, ↑Estresse Oxidativo (↑ROS) e Estresse Mitocondrial desregulando as sinalizações intracelulares levando a erros na Síntese Protéica (Misfolded Proteins)

 🟢Aumentando a síntese das proteínas em quantidade e reduzindo a qualidade resultando em Proteínas Mal Formadas (misfolded proteins) que são a base de TODAS as Doença

 🟢 Aumento da expressão do mRNA (RNA mensageiro):

1. Do gene CNR1 que codifica o Receptor Canabinóide tipo 1 - CB1

2. Do gene CNR2 que codifica o Receptor Canabinóide tipo 2 - CB2

3. Aumento das Lipoproteínas de Sinalização do SEC: AEA e 2-AG

4. Aumento das Enzimas FAAH e DAGL que degradam a AEA e o 2-AG aumentando a produção de Ácido Aracdônico

5. Aumento no Ciclo do Ácido Aracdônico que leva ao aumento das Cicloxigenases (COX1 e COX2) e consequente aumento das Prostaglandinas, Prostaciclinas, Tromboxanos

6. Dos genes que codificam os TRPs (Receptores de Cátions)

7. Dos genes de expressão das Quinases: ERK – MAPK, JAK – STAT e PI3K – Akt – mTOR promovendo aumento Patogênico na Síntese de Proteínas que serão mal formadas promovendo Inflamação, alterações no metabolismo e demais funções celulares

8. Dos genes de expressão da Proteína G (G_s, G_i, G₀, G_q), das β- Arrestinas e de Receptores GPCR

9. Aumento na expressão de mRNA de proteínas pró inflamatórias e de seus Receptores: Citocinas, Inflamassomos, VCAMs, Interleucinas, Imunoglobulinas, Tirosinoquinase, TNF, INF, etc.

Em algumas situações pode se encontrar redução da atividade do SEC como em estágios finais de doenças degenerativas onde o estresse imunometabólico contínuo acaba levando o SEC a um estado de “fadiga” onde se observará redução na quantidade e na qualidade: dos Receptores CB1 e CB2, das Lipoproteínas Endocanabinóides (AEA, 2-AG) e das Enzimas (FAAH e MAGL).

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